忙碌的周三义诊 从东单北大街协和医院本部往北,是青年会大楼所在地。在大楼三层的和润国际健康中心大厅内,有小朋友跑来跑去,年轻的家长或是爷爷奶奶有的着急的在等待,有的正安抚着躁动的孩子。 每周三上午,北京协和医院风湿免疫科副教授、硕士生导师尤欣都会和她的公益团队来到和润,为来自各地的孤独症(也称自闭症)孩子进行针对孤独症的特殊检测和治疗方面的免费咨询。过去一年,他们已经帮助了300多个孩子。 9点之前,6名自闭症和2名发育正常儿童的静脉采血送到了正在大厅等候的志愿者方芳手里。带着血样,方芳一刻不敢耽误地赶到协和医科大学基础所实验室,在那里提取外周血单个核细胞,培养、刺激和染色。 大厅里,两名志愿者分别在与孩子和家长了解相关情况并登记造册。会议室里,孤独症孩子家长“卓妈”在给候诊的家长详细介绍“如何禁食不耐受食物和给孤独症孩子做饮食干预”,许多家长在认真做笔记。 接近中午12点,工作才告一段落,孤独症治疗公益小组还有最后一个学习总结要完成,新加入的北京协和医院徐新宇博士给大家介绍孤独症的全面评估方法和注意事项。尤欣一脸疲惫,但脸上写着自信,“有的孩子在接受治疗后,改善明显。” 日常繁重的医院临床工作已经让尤欣喘不过气来,周三上午的义诊更是压缩了业余时间。一年里,尤欣不仅自己搭进去十几万元用于实验,还把自己的好朋友方芳“拖下水”。方芳曾是广州中山医科大学附属医院的临床医生,有着3年的中国医学科学院实验室工作经验。近两年来她一直跟着尤欣,从事着为孤独症孩子做免疫细胞数目和功能的检测。 “早晨8点赶到实验室,下午3点离开,每周如此。300多个孩子的项目检测结果都出自方芳,我没有一分钱给她,但这份工作她比任何人都做的认真。” 而作为一个孤独症孩子的母亲,几年来,尤欣一直在做着与孤独症有关的研究和新疗法的探索,不久前出版的《自闭症革命——全身策略释放生命潜能》一书就是由尤欣和协和医大的学生翻译完成。 《自闭症革命》是著名的哈佛医学院医师及研究员玛莎·赫伯特提出的革命性的孤独症全新理念及治疗方略。尤欣自己不仅亲身到哈佛学习并将玛莎教授的孤独症医学治疗经验和理念带回中国,同时在和润诊所和协和医院风湿免疫科的帮助下,成立了“启明星自闭症治疗研究平台GSTAR”。 自救实验后,孩子开始张口说话 孤独症长时间以来通过各种表现而被定义,孩子被认为不能完成的事情包括交流、自控、像其他人一样生活。 在一年的试验性治疗研究过程中,尤欣的团队积极推动并传播着“禁食不耐受食物和饮食干预是孤独症治疗基石”的理念,项目已为300多名孤独症儿童进行了公益治疗的咨询,并建立了我国首个孤独症的临床生物免疫学数据库,不少孤独症孩子的症状得到了不同程度的改善。 而说起自己对孩子的自救经历,尤欣仍旧心有余悸:童童在尤欣坚持免疫治疗下,三个月后能仿说句子了,半年后有了简单需求性的主动语言。 “童童3岁半时被确诊为孤独症,回想起两岁前的那个人见人爱的小宝宝,我伤心欲绝,赶紧找好的老师和学校进行行为矫正训练。可是童童的症状越来越重,训练了一年半,到了五岁还是不会说话,甚至张口发音都不能了。作为临床医生,我心急如焚,开始寻找可能对童童有效的治疗药物,最后选择了一个副作用小和调节免疫作用强的药:静脉用丙种球蛋白。输丙球的次日,奇迹出现了。童童开始吃核桃、开心果等坚果了,之前只能吃软米饭和面条,凌晨两点到五点的失眠也消失了。渐渐地与童童对话时那种对牛弹琴的感觉没有了,他对我们的要求开始有反应了。”尽管孩子进步像蜗牛,但对于尤欣这些经历了长久失望、绝望和等待的家长来说,已经是很大的回报。 在了解了更多国际先进治疗方法的同时,尤欣开始给童童进行饮食干预,“首先停掉了牛奶以及麦类食物。”在综合干预之后,7岁开始,童童的脑子清楚了许多,焦躁减退,睡眠情况好转。“当我明白了这个病的病因和发病机制时,觉得不能再等了。我的孩子已经晚了,耽误了,他的康复就是有限度的,不能让其他的孩子再走弯路了。”于是尤欣跑到童童做康复训练的机构给孤独症家长讲,“千万千万要饮食干预,我见过二岁开始做饮食干预的典型孤独症患者,有好几个六七岁就可以上正常小学了,那是完全不一样的预后。” 尤欣解释说,“当摄入不耐受的牛奶及麦类食物后,异种蛋白在体弱的孤独症儿童的消化道内不能代谢成小的氨基酸或有营养的成分被吸收,反倒是介于蛋白和氨基酸之间的一个肽段,肽段有阿片(罂粟)一样的作用,孩子吃了之后就会像吸了大麻一样,会兴奋的来回跑,焦躁,难以安静。”尤欣说,“饮食干预就是让孩子避开对他们身体有害的食物,只有这样,孩子的胃肠道和免疫系统紊乱才能慢慢得到调整。” 提出“孤独症是免疫系统疾病”假说 几十年来,大多数医生会告诉父母孤独症是孩子大脑遗传的问题,而且不会消失,他们应该预见到孩子在学步期的问题将会伴随终生。“过去30年,我们都是针对这里的研究,或者抗精神病药物的治疗,根本没有效果,因为方向错了。”尤欣用手指指头部说道,“不是基因和大脑,孤独症是整个身体和环境的问题。” 在孤独症儿童中,智力水平表现很不一致,少数孩子在正常范围,大多数表现为不同程度的智力障碍。虽然目前孤独症的干预方法很多,但大多缺乏循证医学的证据,尚无最优治疗方案。而康复训练的目标是促进患者语言发育,提高社会交往能力,掌握基本生活技能和学习技能。 “我认为是一群出生时体质比较弱的孩子,在后天环境中各种有害因素对他们的干扰,导致免疫紊乱。”尤欣说,母亲怀孕期间精神压力过大等,都会对胎儿产生影响,导致孩子出生后的先天不足、体弱。 有着20多年免疫病临床经验的尤欣对自己提出的“孤独症发病免疫假说”有自信。她认为疫苗的接种对自闭症儿童的免疫系统干扰是巨大的。“比如母乳可以规避孤独症,而牛奶对于免疫紊乱的孩子更是雪上加霜,每天大量的接触过敏原导致了灾难性的慢性过敏、胃肠道功能障碍、代谢问题和大脑的异常。甚至导致其多系统病变,表现出行为异常,认知、理解和语言障碍等。而慢性过敏是一个真空,目前既不属于变态反应科,也不属于风湿免疫科,国内外都缺乏这方面的研究。” 2015年8月,尤欣在《中华儿科》杂志发表综述《孤独症和免疫紊乱研究进展》,文中对自己的研究跟踪做了阶段性的揭示:“在孤独症孩子身上存在着很严重的免疫紊乱。”过去的一年中,尤欣和她的团队检测了300多个孤独症孩子的T细胞,“数据明确显示孤独症的免疫异常,而且我们已经找到了提示预后的免疫指标。” “是时候为孤独症正名了。”尤欣说,“首先它不是遗传病,是更多的受后天环境影响。其次,它不只是神经系统的疾病,而是多系统的功能障碍,特别是免疫系统和胃肠道。最后,坚信这个病是可以治疗的,我们会全力以赴地研究这个疑难病,探索有效的治疗方法,拯救更多的孩子。目前我们的这些工作也都是国际科学界近两年的研究热点。”
原创: 尤欣 协和医学杂志 2019-04-02 每个孩子都是降落在凡间的天使, 他们是特别的, 他们不盲,却对人和事物视而不见, 他们不哑,却不知如何开口说话。 他们如星星一般纯净, 他们像星星一样独自闪烁, 他们有个好听的名字——星星的孩子。 自闭症也称孤独症(全称:孤独症谱系障碍),近年来在世界范围内已由罕见病迅速升为常见病,是儿童精神发育障碍的主要疾病。 美国疾病控制中心2014年调查显示:8岁人群孤独症的发病率为1/59,2015年调查3-17岁人群孤独症的发病率为1/45。我国虽没有全国范围内的大规模流行病学调查,但在北京等大城市的发病率约1%。 孤独症病因不明,80%的患儿成年后生活不能自理,需多人看护,且大部分患者存在多动兴奋和/或暴力倾向,预后极差。 孤独症患儿又被称为“星星的孩子”,因为我们不知道他们在想什么,以为他们活在自己的世界里,没有悲伤,没有烦恼,就像生活在美好的伊甸园。 其实他们很伤心,甚至很绝望,即使是面对最亲爱的妈妈,也无法说出自己的感受和要求,无法停止或解释自己因严重的感统失调和脑部炎症而手舞足蹈、大尺度抽动,甚至因剧烈头痛而频繁撞头。大多的时间都在被亲人误解、呵斥、体罚,那是怎样的一种挫败和无助呀! 他们被假想为某方面的尚未被发现的“天才”,人们通常是善意,大多是安慰,让新手家长们心存侥幸,老家长们有苦难言。 天才的孤独症患者在历史长河中屈指可数,而大部分则是严重的智障,甚至吃饭、睡觉和二便都无法自理。 所以在美国,一个孤独症患者一生需要并得到的政府补助平均高达3,500,000美金,多么沉重的负担! 我国于1984年首次报道孤独症,对该病的了解近20余年,随着越来越多的患儿将长大成年,无论是家庭还是社会,都要承受不能承受之重,无异于一场人类文明进步的灾难。 艾滋病在上世纪90年代还是让人谈虎色变的不治之症,现在已经被攻克,甚至有希望“治愈”,为什么孤独症却不能?我们的科学和医学在突飞猛进,为什么在孤独症面前却迷失?因为孤独症是“遗传病”,并将伴随终生? 从经典的细胞遗传学、单核苷酸突变、寡核苷酸多态性,到全基因组连锁分析、候选基因重测序和关联分析等,没有发现确切致病基因,有数百个易感基因。 对于已知的易感基因相关的孤独症表型研究是难点,因为这一疾病症状繁多,诊断标准缺乏客观指标。而且同一易感基因(如NRXN1、SHANKS和CNTNAP2)既与孤独症有关,也与精神分裂症等其它神经系统疾病有关,很难判断何种孤独症症状是由该基因引起。 当我们重新审视孤独症的病因时,近来研究明确指出环境因素在孤独症发病的权重在55%以上,也就是说“在一定遗传背景的基础上,是环境最终叩响了扳机”。包括:空气中PM2.5的暴露、重金属污染、农药残留、转基因食物、塑料等有害合成物、母亲高龄、孕期感染、长期压力、抗生素等药物使用、肥胖、糖尿病以及喂养方式等。 最具争议的是:1998年有医生报道麻疹-风疹-腮腺炎疫苗可能与孤独症有关,之后及近期被美国国立卫生院等数个研究结果驳斥。这种三联疫苗中含有24种抗原,能否引起某些易感个体的免疫异常反应,还有待长期观察和研究。 那么,孤独症真的就是持续终生的慢性神经系统疾病吗?真的是无药可治吗? 在过去的5年中,我们深入研究了600多名孤独症患者的免疫、代谢、肠道菌群和多系统症状,饮食干预前后核心症状和共病的变化,开展了多例自闭症粪菌移植的临床试验。 我们观察到了一些典型孤独症患儿康复案例,也看到大多数孩子经过治疗后症状得到很大程度的改善,但距离生活自理和融入社会还是有很大距离。深刻地体会到孤独症是一多系统性疾病,不仅与儿科、精神科、神经科有关,而且涉及免疫、消化、感染、变态反应、内分泌、营养、毒理等多个临床科室。 免疫机制在孤独症发病中的重要作用已得到广泛认可,包括固有免疫系统和获得性免疫系统异常。我们的研究也发现,他们的抗原递呈细胞、B细胞和T细胞数目、功能与神经发育正常儿童不同。大多数孩子在婴幼儿期有免疫力低下的表现——易感染,免疫球蛋白G和免疫球蛋白A低于正常范围,也有免疫紊乱表现——严重的食物不耐受(尽管有争议,但是严格限制饮食后疗效明显)、特应性皮炎等,针对肠道和脑组织的多种抗体,既往川崎病等免疫病病史,有过敏性疾病或免疫性疾病家族史,并且应用丙种球蛋白治疗可以改善部分孤独症患者的核心症状,也使免疫紊乱得到调节。 消化道症状见于大多数孤独症患者,有报道高达90%。包括:便秘、腹泻、打嗝、嗳气、腹胀、腹痛、反流、干呕等。肠黏膜病理活检显示有大量的T细胞浸润。婴幼儿期出现这些功能性胃肠病症状,一直以来被认为是孤独症的共病,其实是孤独症的常见临床表现。因为其发生率不低于孤独症的核心症状,而且针对肠道的治疗可以有效改善核心症状。 宏基因组技术推动了人类疾病与肠道菌群的研究,孤独症患者存在严重的肠道菌群失调,涵盖细菌、真菌、病毒和寄生虫。这些定植在肠道的有害微生物产生大量促炎症代谢产物和神经递质,导致神经精神症状。抗感染治疗能够治疗孤独症,但是停药后症状再发。补充益生菌也可有效治疗,但其对肠道菌群的复杂影响及有益菌如何定植,还需要大量的试验研究。 孤独症也是代谢性疾病,患者不仅在婴幼儿期开始出现糖代谢、脂代谢异常,且普遍存在必需氨基酸代谢紊乱(如苯丙氨酸、支链氨基酸、色氨酸、同型半胱氨酸等),特别是谷氨酸等兴奋性递质升高,谷胱甘肽通路障碍,加重患者脑部炎症和兴奋多动。还有维生素代谢紊乱,包括叶酸、吡哆醇等B族维生素,维生素C、维生素A和K等全面缺乏。因此,大多是孩子处于营养不良状态,加之挑食,造成患者儿童期瘦小,成年期肥胖。能量代谢也是突出问题,多有肌张力减弱,存在线粒体功能障碍,补充肉碱和辅酶Q10可改善孤独症相关症状。此外,尿素循环障碍,嘌呤、嘧啶代谢紊乱,在孤独症患者中也很常见。 以上的多系统受累,可能是患者交流障碍和刻板重复行为的病理生理基础。治疗多系统病变的同时,能够改善孤独症核心症状。以全身性疾病的视角去研究孤独症,将会为我们打开孤独症康复之路的大门,多科协作,是攻克孤独症的必经之路。 未来十年,随着世界范围内对肠道菌群研究的推进,对多种慢性病的再认识,孤独症可能会被破解。其中,肠道是最大的免疫器官,肠道菌群在消化、合成必须维生素、氨基酸、神经递质、神经调节因子方面起着主要作用,不仅能调节代谢与营养,生物拮抗与防御感染,驱动免疫成熟和维持稳态,还影响循环和神经发育。 肠道菌群、肠道黏膜免疫和大脑炎症间存在特殊的密切联系,粪菌移植将成为最有前途的孤独症治疗新方法。 我们已经根据患者尿代谢的指标,建立了疾病诊断模型,AUC 0.93,加之多年针对该病的临床和基础研究,可以确切地说:孤独症是需要治疗的,也是可以治疗的!让我们一起关注孤独症——多学科协作,共同救治“星星的孩子”! 教授,主任医师,博士研究生导师。 擅长诊治系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、脊柱关节病、系统性血管炎等各种风湿免疫病。擅长治疗特殊发育儿童(自闭症、多动症、过敏和哮喘)的免疫紊乱。 获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目“人体微生物组平台建设与应用研究”的资助,探索微生态和免疫重建在孤独症治疗中的作用及其机制。
中国梦实践者2019-4-2 第967期 原文链接(含视频):http://news.cctv.com/special/zgmsjz/a/index.shtml?id=ARTITbLFATulUR1